ГУ "Институт Урологии НАМН Украины"
Отделение эндоскопической урологии

Существует две формы консервативного лечения переходно-клеточной карциномы верхних мочевых путей - топическая терапия и системная.

Топические химиотерапевтические препараты вводятся путем инстилляций и состоят из бацилл Кельмета-Герена (БЦЖ), препарат более предпочтительный, или Митомицина С. Эти препараты могут вводиться либо чрезкожно или ретроградно через мочеточниковый катетер. Для опухолей с высокой степенью злокачественности, топическая инстилляционная терапия больше подходит для пациентов, которые имеют относительные или абсолютные противопоказания к операции – с двухсторонним поражением и/или с нарушенной функции почек.

Безопасность этих препаратов в виде адъювантной терапии широко изучалась при раке мочевого пузыря; однако, их эффективность в отношении частоты рецидивов, уменьшения прогрессирования опухоли и улучшения выживаемости при раке верхних мочевых путей остается точно не установленным. Более того, применение этих препаратов часто требует госпитализации и опытного ведения пациента для предотвращения гиперперфузии и системного всасывания.

БЦЖ – это ослабленная форма Mycobacterium tuberculosis, и её использование несет небольшой, но значимый риск развития БЦЖ сепсиса. Для предотвращения побочных системных эффектов, БЦЖ не должна применяться у пациентов с гематурией.

Поверхностный рак (Та, Т1) и карцинома in situ.

Первичная терапия.

Первичная терапия – это использование БЦЖ, которая может использоваться для карцином in situ, но обычно применяется для пациентов, которым невозможно проведение хирургического вмешательства. Частота рецидивов высокая и достигает 50%.

Адъювантная терапия.

Адъювантная топическая терапия включает ретроградные или перкутанные инстилляции митомицина С. Считается, что БЦЖ не имеет особых преимуществ у таких пациентов. Эффективность этих препаратов в лечении уротелиальной карциномы верхних мочевых путей до сих пор окончательно не установлена, вследствие того, что ретроспективные исследования на эту тему небольшие, и имеют выраженную гетерогенность пациентов и свойств опухоли.

Мышечно инвазивный (Т2) и местно распространенный (Т3-Т4) рак.

Химиотерапия.

МВАЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин (адриамицин) цисплатин) считался стандартом химиотерапии. Однако, этак комбинация давали лишь умеренные показатели выживаемости, а оптимальная доза обычно ограничивалась вследствие выраженной токсичности. Комбинация гемцитабина с цисплатином демонстрирует схожие с МВАЦ результаты эффективности, время без рецидивов и уровень выживаемости, но имеет значительно меньшую токсичность. На сегодня эта комбинация является первой линией терапии.

Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия.

Использование и возможная эффективность как адъювантной, так и неоадъювантной химиотерапии преимущественно экстраполировалась из данных по раку мочевого пузыря или ретроспективных исследований. Ряд недавних исследований показали определенный потенциал эффективности. Была продемонстрирована частота рецидивов на уровне 50%, однако, показатель выживаемости пока достоверно оценен не был.

Исследования, касающиеся данной темы, к сожалению, все нерандомизированы. Одним из важных утверждений является то, что лучше использовать неоадъювантную терапию, чем адъювантную у таких пациентов, так как удаление почки имеет прямое влияние на возможность пациента проходить химиотерапию, вследствие снижения почечной функции.

В данный момент проводятся рандомизированные исследования по эффективности неоадъювантной терапии, до этого приходится пользоваться только результатами нерандомизированных.

Лучевая терапия.

Облучение может играть паллиативную роль в контролировании кровотечения и болевого синдрома, связанных с уротелиальной карциномы верхних мочевых путей. Czito с соавт.сообщили об использовании адъювантной лучевой терапии после резекции Т3 и Т4 и/или с лимфатическими узлами ПКК верхних мочевых путей. В этом ретроспективном анализе проходили лечение 31 пациент с 1970 по 1997 гг. Облучение с сопутствующей терапией цисплатином увеличивало 5-летнюю выживаемость.

Проспективные исследования необходимы для более точного определения роли лучевой терапии в мультимодальном ведении ПКК верхних мочевых путей.

Метастатический рак и рак с положительными лимфатическими узлами.

Химиотерапия.

Как упоминалось выше, гемцитабин с цисплатином выместил МВАЦ, протокол, который был стандартом терапии. Однако нет достоверных данных, которые бы говорили в пользу системной химиотерапии при метастатическом раке. Это связано в первую очередь с достаточной редкостью метастатической болезни ПКК верхних мочевых путей и с отсутствием проспективных исследований. Более того, приблизительно 50% пациентов с метастатической уротелиальной карциномой не являются кандидатами на терапию, на основе цисплатина.

Критериями исключения из терапии на основе цисплатина:

  • клиренс креатинина <60 мл/мин
  • 2 степень потери слуха по аудиометрии
  • 2 степень периферической нейропатии
  • 3 степень сердечной недостаточности

У пациентов со сниженной почечной функцией, варианты химиотерапии ограничены, но могут представлять:

  • Гемцитабин и карбоплатин - общий ответ - 41,2%; медиана выживаемости – 9,3 месяца.
  • Метотрексат, карбоплатин, винбластин - общий ответ - 30,3%; медиана выживаемости – 8,1 месяца.
  • Гемцитабин и цисплатин, которые даются каждые 2 недели (разделенная доза) – частичный ответ -39%; стабилизация болезни – 31%; медиана выживаемости без прогрессирования – 3,5 месяца, и общей выживаемости – 8,5 месяцев.

De Santis с соавт. рандомизировал пациентов на две группы, сравнивая гемцитабин и цисплатин с метотрексатом, винбластином, карбоплатином и получил достоверно одинаковые результаты. В другом исследовании была показана эффективность адъювантной терапии при ведении стадии рТ3 . Пациенты, получающие ее, имели достоверно лучший показатель 5-летней выживаемости, по сравнению с теми, кто был только прооперирован, как и меньшее количество рецидивирования (Huang Y.C. с соавт., J Urol. 2015; 194(2):323-9).

Было проведено ретроспективное исследование среди 263 пациентов, перенесших радикальную нефруретероэктомию по поводу уротелиальной карциномы верхних мочевых путей с положительными лимфоузлами. Достоверного влияния на смертность, связанную с раком, адъювантная терапия не имела (Lucca I.с соавт., BJU Int. 2015; 116(1):72-8).

Хирургическое лечение.

В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов, консервативная терапия подходит для уротелиальных карцином верхних мочевых путей с низким риском прогрессирования. В соответствии с этими рекомендациями, показателями низкого риска являются:

  • Монофокальная опухоль
  • Размер опухоли меньше 1 см
  • Опухоль с низкой степенью злокачественности (по данным цитологии или биопсии)
  • Отсутствие данных об инфильтративном росте образования по данным КТ
  • Возможность скорого повторного визита.

Рекомендации по лечению таких пациентов с опухолями с низким риском прогрессирования:

  • У пациентов, которым проводится эндоскопия необходимо использование лазера.
  • Преимущество имеют гибкие уретероскопы, перед ригидными.
  • Перкутанный доступ может быть использован при небольших опухолях чашечек с низкой степенью злокачественности, которые неудобно убрать при помощи уретероскопии; однако, этот доступ используется теперь не так часто, в связи с усовершенствованием оборудования, в частности, мобильности кончика уретероскопа и появления лазерной технологии.
  • Уретероуретеростомия показана для неивазивных опухолей с низкой степенью злокачественности верхней или средней третей мочеточника, которые нельзя полностью удалить эндоскопически.
  • Полная дистальная уретерэктомия и неоцистостомия показана для неинвазивных опухолей с низкой степенью злокачественности в нижней трети мочеточника, которые нельзя полностью удалить эндоскопически, и для местно распространенных опухолей с высокой степенью злокачественности.

Нефроуретерэктомия с иссечением части мочевого пузыря считается стандартной терапией у пациентов с ПКК лоханки большого объема, местно-распространенной болезнью и с опухолями с высокой степенью злокачественности и поздней стадией.

Сегментарная уретерэктомия вместе с пересадкой мочеточника показана пациентам с опухолью нижней трети мочеточника, обычно с низкой злокачественностью и ранней стадией. К сожалению, вследствие мультифокальной природы ПКК, ипсилатеральный рецидив составляет 25%и выше после сегментарной уретерэктомии.

Нефронсберегающие операции, включая сегментарную уретерэктомию и эндоскопические вмешательства, играют важнейшую роль в ведении опухолей верхних мочевых путей. Обычно, кандидатами для таких операций являются пациенты маленькими поверхностными образованиями. Некоторые ученые используют этот подход более широко у пациентов с единственной почкой, с двухсторонней болезнью, с нарушенной функцией почек или с высоким первичным риском большой операции.

Открытая радикальная нефруретерэктомия.

Нефруретерэктомия является стандартом для больших злокачественных опухолей почечной лоханки и проксимального мочеточника, которые ограничены органом или местно распространенные. Нефруретерэктомии также показаны при мультифокальных, рецидивных опухолях низкой степени злокачественности, которые не поддаются лечению при помощи уретероскопии.

Классически, эта процедура включает удаление почки, мочеточника, дна мочевого пузыря через трансабдоминальный или боковой разрезы, с отдельным нижним разрезом по Гибсону в нижнем квадранте. В последнее время все большее развитие имеет лапароскопический подход, который имеет ряд преимуществ. Современными методиками являются: чистая лапароскопическая, лапароскопическая с мануальной помощью; и самая современная роботизированная лапароскопическая нефроуретерэктомия – являются последним словом технологий.

Данные Национальной программы по улучшению качества хирургии по нефрэктомиям показали, что 69% случаев с 2006 по 2012 были проведены с минимально инвазивным доступом, а периоперативные осложнения были практически одинаковые для открытой и минимально инвазивной техник.

Длительность госпитализации, однако, была меньше при минимально инвазивных нефруретероэктомиях.

При обоих подходах во внимание берется необходимость высечь всю дистальную часть мочеточника и внутрипузырную его часть для профилактики местного рецидива. Резекция мочевого пузыря является важным для улучшения выживаемости.

Существует несколько эффективных доступов:

  • открытый разрез и восстановление мочевого пузыря
  • эндоскопическая методика
  • трансуретральная резекция интрамурального мочеточника
  • техника инвагинации.

Xylinas с соавт. ретроспективно сравнили трансвезикальную, экстравезикальную и эндоскопическую методику резекции мочевого пузыря, и определили, что показатели жизни без рецидивов, общей выживаемости, и выживаемости с учетом рака, были одинаковыми во всех трех группах. Однако, эндоскопический доступ был связан с более высоким риском рецидивирования в мочевом пузыре.

Лапароскопическая нефроуретерэктомия.

Показания и онкологические хирургические принципы для лапароскопической нефроуретерэктомии такие же, как и для открытой операции. Описаны чистые лапароскопические методики с трансперитонеальным и ретроперитонеальным доступами, а также лапароскопия с мануальной помощью. Оптимальная техника зависит от личного опыта хирурга. Подход к резекции пузыря остается вариабельным. Многие исследователи предпочитают лапароскопическое с мануальной помощью иссечение блока с дистальным мочеточником и закрытие цистотомического дефекта.

Открытая операция по сравнению с лапароскопической.

Оперативное время сравнимо со стандартной открытой процедурой. Лапароскопическая нефроуретерэктомия имеет преимущества перед минимально инвазивной хирургией, включая уменьшение кровопотери, более короткий период госпитализации и лучший косметический результат.

Последние исследования показали сравнительные онкологические результаты открытой и лапароскопической нефруретерэктомий. Simone с соавт.провели рандомизированное контролируемое исследование, которое показало достоверно меньшую кровопотерю, более короткие сроки госпитализации при лапароскопической методике, по сравнению с открытой операцией. Между группами также была недостоверная разница в отношении 5-летней канцер-специфичной выживаемости и 5-летней выживаемости без метастаз, с незначительно лучшими показателями на фоне открытой операции (Simone G. Eur Urol. 2009; 56(3):520-6).

Мета-анализ был проведен в 2012 году, по обзорным исследованиям, сравнивающим открытую и лапароскопическую нефроуретерэктомии. Менее инвазивная методика показала достоверно более низкую частоту рецидивов и отдаленных метастазов. Местный рецидив возникал практически с одинаковой частотой.

Большинство хирургов считают, что большие и местно распространенные опухоли (Т3/Т4) являются противопоказаниями к лапароскопии.

Дистальная уретерэктомия.

При больших опухолях нижней трети мочеточников с высокой степенью злокачественности чаще всего проводится дистальная уретерэктомия с уретеро-пузырным имплантом. Jeldres с соавт.показали эквивалентную 5-летнюю канцер-специфическую выживаемость при сравнении с нефроуретерэктомией, независимо от стадии.

Эндоскопический доступ.

Уретероскопия дает нам нефронсберегающую альтернативу традиционной нефроуретерэктомии и используется у пациентов с нарушением функции почек, двухстороннем заболевании, или других медицинских противопоказаниях к нефроуретерэктомии. Уретероскопическая абляция является методикой выбора для ПКК верхних мочевых путей низкой степени злокачественности. Однако, этот подход связан с необходимостью множественных дополнительных процедур, по сравнению с более радикальным хирургическим походом.

Уретероскопия дает возможность провести биопсию и лечение опухолей на протяжении всей протяженности верхних мочевых путей. Биопсия проводится холодными щипчиками или проволочной корзинкой для определения степени злокачественности опухоли и планирования дальнейшего вмешательства.

Использование Nd:YAG и Ho:YAG лазеров, а также небольших 2F-3F электрохирургических устройств, дает возможность проведения уретероскопической резекции, коагуляции и абляции опухолей верхних мочевых путей по непосредственной визуализацией.

Системный обзор уретероскопичесих и перкутанных операций был проведен Cutress с соавт., и определил, что около 20% пациентам необходимо проведение нефроуретерэктомий. Рецидив в верхних мочевых путях был высоким (52% при уретероскопии и 37 при перкутанном доступе). Общая выживаемость составила 72% для уретероскопической операции и 79% для перкутанного доступа.

Этот же автор опубликовал 20-летний опыт эндоскопической хирургии. Было обследовано 73 пациента, из которых 19% была в дальнейшем проведена нефроуретерэктомия. Рецидив в верхних мочевых путях составил 68%. Общая выживаемость – 69,7%, и канцер-специфическая выживаемость – 88,9% за 5 лет (Cutress M.L. BJU Int. 2012; 110(11):1608-17).

Grasso с соавт.опубликовали свой 15-летний опыт уретероскопических операций и экстирпаций, и сделали заключение, что эндоскопический подход – допустимая опция для опухолей с низкой степенью злокачественности (Grasso M. BJU Int. 2012; 110(11):1618-26).

Существуют технические нюансы для проведения уретероскопического лечения опухолей верхних мочевых путей:

  • Получение адекватного количества ткани при первичной биопсии для точного диагноза и правильного определения степени злокачественности
  • При абляции мочеточниковых опухолей необходимо минимизировать риск стриктур путем использования лазера, а не глубже проникающих электрокоагуляционных устройств
  • Дренаж мочевого пузыря небольшим катетером для улучшения видимости, которая может быть ограничена кровотечением
  • Для более точной резекции уменьшается частота дыхания пациента, что уменьшает его движения и стабилизирует операционное поле во время резекции.

Перкутанный доступ.

Перкутанная терапия позволяет использовать большие тубусы с лучшей маневренностью и визуализацией для того, чтобы проводить абляцию больших опухолей в лоханке и верхней трети мочеточника. Перкутанный доступ может быть использован применения местных терапевтических препаратов, таких как БЦЖ и митомицин. Этот доступ является приемлемой альтернативой нефроуретрэктомии у пациентов с опухолями с низкой степенью злокачественности. Однако, как и при остальных органосберегающих операциях, необходимо тщательное наблюдение в динамике.

После доступа к почке проводится расширение нефростомического пути, что позволяет провести нефроскоп, лазерные волокна, щипцы для биопсии и устройство для электрохирургической резекции для полной резекции и абляции опухоли под прямой видимостью. Перкутанный доступ разрешает провести также более глубокую резекцию и более точно установить стадию, чем при уретероскопии по поводу опухолей лоханки. Обсеменение опухолевыми клетками нефростомического пути также происходит редко и имеет место при больших злокачественных опухолях.

Радикальня нефроуретрэктомия по сравнению с консервативной, эндоскопической тактикой.

Рандомизированных исследований не проводилось, как и исследований с длительным сроком наблюдения. Поэтому для сравнения этих групп использовались нестандартизированные исследования. Опухоли, которые оперируются эндоскопически, обычно, меньшего размера, более ранней стадии и менее злокачественны.

5-летняя канцер-специфическая выживаемость у пациентов с низкой степенью злокачественности статистически одинакова при сравнении показателей консервативного лечения и одномоментной нефроуретерэктомии – 86,2-100% и 87,4-89%, соответственно. Однако, значительно снижается уровень клубочковой фильтрации у пациентов, перенесших нефроуретерэктомию, чем на фоне эндоскопического лечения.

Иссечение лимфатических узлов.

Несколько исследований продемонстрировали достоверно лучшую выживаемость у пациентов, перенесших расширенную региональную лимфаденэктомию во время открытой нефроуретрэктомии. В ретроспективном анализе 169 пациентов, которые перенесли нефроуретрэктомию при неметастатической карциноме верхних мочевых путей, Kondo с соавт.сообщили о достоверно больше сроке выживаемости у пациентов с положительными лимфатическими узлами на более высоких Т стадиях, в частности рТ3 и выше, которым была проведена полная лимфаденэктомия (Kondo T. J Urol. 2007; 178(4 Pt 1):1212-7; discussion 1217).

Проведя мульти-институциональное ретроспективное исследование Matin с соавт. определили характерные закономерности метастазирования в лимфатические узлы при уротелиальной карциноме верхних мочевых путей, в зависимости от стороны и анатомического расположения (к примеру, лоханка, верхняя, средняя или дистальная треть мочеточника) первичной опухоли. На базе этих данных, авторы создали стандартизированные шаблоны для лимфаденэктомии (Matin S.F. J Urol. 2015; 194(6):1567-74)(Рисунок 5).

16.jpg
Рисунок 5.Графическое представление шаблонов для удаления лимфоузлов у пациентов с уротелиальной карциномой верхних мочевых путей, предложенная Мatin с соавт.

Для опухолей правой лоханки и правого мочеточника, Matin с соавт. сделали вывод, что при иссечении лимфоузлов правых воротных, паракавальных и ретрокавальных областей, будет удалено 82,9% всех вовлеченных лимфоузлов. При добавлении межаортокавальной зоны необходимый объем возрастет до 95,8%.

Для левосторонних опухолей лоханки удаление воротных и парааортальных лимфоузлов уберет 86,9% вовлеченных лимфоузлов. При добавлении межаортокавльных – 90,2%.

Уровень лимфаденэктомии по ходу больших сосудов варьирует для опухолей лоханки. Нижней границей является нижняя мезентериальная артерия. Для верхних частей мочеточников иссечение лимфоузлов должно распространяться до бифуркации аорты.

Для дистальных опухолей мочеточников, иссечение лимфоузлов включает общие подвздошные, наружные подвздошные, обтураторные и внутренние подвздошные узлы, при этом 75% вовлеченных в процесс справа и 83,3%, вовлеченных слева, будут удалены. Однако, при добавлении паракавальной группы для левосторонних опухолей и парааортальной для правосторонних, считается, что будут иссечены 100% региональных лимфоузлов. Окончательное решение по объему лимфодессекции остается за хирургом и может меняться, в зависимости от интраоперационных находок.

Лимаденэктомия имеет как диагностическую, так и терпевтическую цели. По данным прогностической шкалы TALL (Youssef с соавт.), отсутствие лимфаденэктомии имеет плохие прогнозы.

Наблюдение.

Последующее наблюдение за пациентами определяется степенью злокачественности опухоли и использованной методики лечения. В случаях радикальной нефроуретерэктомии случаи местного рецидивирования достаточно редкие. Рецидивы в мочевом пузыре варьируют от 15 до 50%, поэтому за мочевым пузырем необходимо тщательное наблюдение.

Для пациентов, которые получали консервативную терапию или была только эндоскопическая хирургия рекомендованы меньшие интервалы между обследованиями. Уретероскопия под местной анестезией в условиях клиники является доступной и хорошо переносимой методикой у данных пациентов. Высокий риск рецидивов требует обязательного послеоперационного наблюдения всех пациентов, которым была проведена нефронсберегающая операция по поводу уротелиальных опухолей верхних мочевых путей.

Американская ассоциация урологов не имеет четких рекомендаций по наблюдению в динамике за такими пациентами. Общепринятый протокол ведения таких пациентов включает цистоскопию и селективную цитологию мочи каждые 3 месяца после операции в течение года, и каждые 6 месяцев в течение второго года. КТ, экскреторная урография или ретроградная уретеропиелография могут выполняться с интервалами 3-6 месяцев для оценки состояния верхних мочевых путей. Уретероскопия является самой чувствительной методикой для определения рецидивирования и обычно выполняется с интервалами 3 месяца, с уменьшением частоты до каждых 6 месяцев после первого года. С 2 до 5 лет после операции, цистоскопия и уретероскопия выполняется каждые полгода.

Уретероскопия с биопсией и цитологией имеет чувствительность 93,4% и специфичность 65,2%. В то же время, озвученные чувствительность и специфичность ретроградной пиелографии составляют 71,7% и 84,7%, соответственно. Цитология мочи и микрогематурия имеют очень низкую чувствительность, но достаточную специфичность в определении рецидивов в верхних мочевых путях. При появлении рецидива, эндоскопический цикл запускается снова.

Контрлатеральные мочевые пути обследуются при помощи радиографических методик один раз в год (КТ, ретроградная пиелография, экскреторная урография). Цистоскопия в динамике и визуализация контрлатеральных мочевых путей также необходимы для исключения рецидива у пациентов, перенесших нефроуретерэктомию.

Несколько новых маркеров вдобавок к цитологии и флюоресцентной цистоскопии (FISH) могут помочь в определении уротелиальной карциномы. В проспективном исследовании Siemens с соавт. определили точность диагностических маркеров (Siemens D.R. Can J Urol. 2003; 10(1):1754-8):

  1. Продукты распада фибрина/фибриногена в моче (FDP) – чувствительность 100%, специфичность 83%.
  2. Опухолевый антиген мочевого пузыря (ВТА) – чувствительность 50%, специфичность 62%.
  3. Цитология мочи - чувствительность 29% , специфичность – 59%.

Осложнения.

Осложнения, связанные с отсутствием лечения включают прогрессию опухоли, обструкцию оттока мочи, кровотечение, инфекции, метастазы и смерть (Рисунок 6).

17.jpg
Рисунок 6.КТ снимок демонстрирует большую ПКК правой лоханки замещающую большую часть почечной паренхимы. Виден также метастаз в перикавальный лимфоузел.

Для нефроуретерэктомии, потенциальными рисками операции являются кровотечение, инфекция, повреждение окружающего кишечника или брюшины провисание передней брюшной стенки вследствие нейропраксии. Открытые операции связаны с повышенным риском послеоперационных легочных осложнений, как и при лапароскопическом доступе. 30-дневная периоперативная смертность составляет 1,8%. Риск нахождения положительного хирургического края составляет 8,5%.

При лапароскопической нефроуретерэктомии, кровотечение, инфекция, повреждение окружающего кишечника и брюшины, и грыжа области порта – довольно частые осложнения, которые важно полностью оговаривать с пациентами во время получения информационного соглашения.

При эндоскопической хирургии, частота осложнений составляет 14% при трансуретральном доступе (11% – стриктуры) и 27% при перкутанном. Перфорация мочеточника, отсроченная стриктура уретры, внепросветное распространение опухоли являются одними из осложнениями, связанными с уретероскопической хирургией. Вдобавок, при таком доступе невозможно точно получить информацию о стадии опухоли. При перкутанном доступе есть риск развития кровотечения в момент доступа, или отсрочено, теоретический риск обсеменения опухолевыми клетками, риск травмы плевральной полости, которая может привести к гидротораксу (что требует дренирования специальной дренажной трубкой).

На фоне консервативной терапии, инстилляциями местными химиотерапевтическими препаратами, они могут привести к рубцеванию полостной системы, обструкции, системной абсорбции препарата и сепсиса, а также к токсическому агранулоцитозу, при введении препарата под слишком большим давлением. При консервативной терапии можно ожидать тех же осложнений, что и при отсутствии лечения, связанных с развитием опухоли.